神经肌肉接头体外模型研究进展
神经肌肉接头（nmj）是突触前运动神经元和突触后骨骼肌纤维之间的外周突触连接，可实现肌肉收缩和自主运动。许多创伤性、神经退行性和神经免疫性疾病通常被认为主要影响nmj的神经元或肌肉侧，并且缺乏治疗选择。新技术的最新进展有助于开发nmj的体外生理和病理生理模型，并能够对其功能进行精确控制和评估。
近日，来自东南大学的顾忠泽教授、中国航天员科研训练中心的李莹辉研究员联合北京航空航天大学的郑付印和樊瑜波教授团队回顾了利用2d或3d技术培养的包括器官芯片、类器官以及生物混合机器人（图1）在内的体外nmj模型的最新发展。作者首先介绍了用于nmj功能分析的相关衍生技术，例如膜片钳技术、微电极阵列、钙成像和刺激方法，然后总结了体外nmj模型在疾病模型或与适宜神经肌肉疾病相关的药物筛选中的应用，并讨论了其未来的发展趋势和挑战。
图1 神经肌肉接头体外模型：器官芯片、类器官和生物混合机器人
2d培养是指将细胞培养在平坦的基质上，细胞只能沿着平面延伸的传统细胞培养技术。在神经肌肉接头共培养实验中，早期使用了动物模型，其中将鸡、啮齿动物或非洲爪蟾的胚胎脊髓和发育中的神经节与肌肉一起培养。然而，由于动物和人类之间存在自然物种差异，因此动物模型无法复制人类疾病的整个过程（图2）。
图2 2d培养物的免疫染色图像
3d培养是指将细胞培养在三维环境中，这种技术类似于生物组织中的细胞外基质（ecm），可以更好地模拟体内的生长环境（图3）。在3d环境中生长的细胞支持其自然的三维物理形态，使得细胞能够以更真实的方式生长和适应其环境。3d培养具有很大的潜力，可用于药物筛选和测试系统、研究疾病机制以及评估药物安全性和有效性。
图3 肌管和运动神经元（mn）的共染色或乙酰胆碱受体簇染色证实了神经肌肉接头（nmj）的形成
目前，器官芯片的基本双腔室设计已被扩展到复杂的多腔室阵列，可以在微流控系统中形成准确的细胞组织组合模式。这种设计允许精确控制多个物理和化学培养条件以及不同腔室之间的通信（图4）。
图4 神经肌肉接头（nmj）器官芯片模型
神经肌肉接头的类器官模型是指由人多能干细胞（hipsc）诱导的轴突神经元和骨骼肌细胞自组装形成的三维结构。这些模型可以促进不同类型的细胞在自组装的三维结构中形成体系结构和相互作用，更类似于体内原有的组织。这种技术可以用于研究与nmj发展、维护、退化和再生有关的正常生理或病理事件，并提供了一个从几周到几个月甚至更长时间窗口（图5）。
图5 （a）神经末梢顶端的许旺细胞表达s100β阳性，证实了功能性nmj的形成；（b）tuj1染色显示存在神经元；（c）视神经脊髓炎影像显示肌肉细胞和神经元的形成
生物混合机器人模型是指将活细胞和弹性材料组装而成的机器人。这种技术可以准确地模拟组织和器官系统或生物体的行为、微结构和功能。由神经肌肉单元驱动的生物混合机器人可以通过刺激共培养的运动神经元来诱导工程骨骼肌组织在柔性的自立支架上收缩，从而产生复杂的运动模式（图6）。
图6 （a）“脊柱机器人”：腰椎支配肌肉组织，使pdms柱偏转；（b）中心mn被周围的脊柱机器人包围并支配；（c）“游泳机器人”：光激活mn主导脊柱机器人运动
综上所述，该综述总结了神经肌肉接头（nmj）体外模型的研究进展，包括器官芯片模型、类器官模型、生物混合机器人模型等。这些模型可以用于研究与nmj相关的疾病，如肌萎缩侧索硬化、重症肌无力等，并为药物筛选提供了新的平台。未来方向包括开发更加复杂和真实的nmj模型，以更好地理解神经肌肉发育和退化的机制，并为治疗相关疾病提供新的治疗方法。此外，还需要进一步探索这些模型在临床前药物筛选中的应用，并将其应用于个性化医学。
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图1 神经肌肉接头体外模型：器官芯片、类器官和生物混合机器人
2d培养是指将细胞培养在平坦的基质上，细胞只能沿着平面延伸的传统细胞培养技术。在神经肌肉接头共培养实验中，早期使用了动物模型，其中将鸡、啮齿动物或非洲爪蟾的胚胎脊髓和发育中的神经节与肌肉一起培养。然而，由于动物和人类之间存在自然物种差异，因此动物模型无法复制人类疾病的整个过程（图2）。
图2 2d培养物的免疫染色图像
3d培养是指将细胞培养在三维环境中，这种技术类似于生物组织中的细胞外基质（ecm），可以更好地模拟体内的生长环境（图3）。在3d环境中生长的细胞支持其自然的三维物理形态，使得细胞能够以更真实的方式生长和适应其环境。3d培养具有很大的潜力，可用于药物筛选和测试系统、研究疾病机制以及评估药物安全性和有效性。
图3 肌管和运动神经元（mn）的共染色或乙酰胆碱受体簇染色证实了神经肌肉接头（nmj）的形成
目前，器官芯片的基本双腔室设计已被扩展到复杂的多腔室阵列，可以在微流控系统中形成准确的细胞组织组合模式。这种设计允许精确控制多个物理和化学培养条件以及不同腔室之间的通信（图4）。
图4 神经肌肉接头（nmj）器官芯片模型
神经肌肉接头的类器官模型是指由人多能干细胞（hipsc）诱导的轴突神经元和骨骼肌细胞自组装形成的三维结构。这些模型可以促进不同类型的细胞在自组装的三维结构中形成体系结构和相互作用，更类似于体内原有的组织。这种技术可以用于研究与nmj发展、维护、退化和再生有关的正常生理或病理事件，并提供了一个从几周到几个月甚至更长时间窗口（图5）。
图5 （a）神经末梢顶端的许旺细胞表达s100β阳性，证实了功能性nmj的形成；（b）tuj1染色显示存在神经元；（c）视神经脊髓炎影像显示肌肉细胞和神经元的形成
生物混合机器人模型是指将活细胞和弹性材料组装而成的机器人。这种技术可以准确地模拟组织和器官系统或生物体的行为、微结构和功能。由神经肌肉单元驱动的生物混合机器人可以通过刺激共培养的运动神经元来诱导工程骨骼肌组织在柔性的自立支架上收缩，从而产生复杂的运动模式（图6）。
图6 （a）“脊柱机器人”：腰椎支配肌肉组织，使pdms柱偏转；（b）中心mn被周围的脊柱机器人包围并支配；（c）“游泳机器人”：光激活mn主导脊柱机器人运动
综上所述，该综述总结了神经肌肉接头（nmj）体外模型的研究进展，包括器官芯片模型、类器官模型、生物混合机器人模型等。这些模型可以用于研究与nmj相关的疾病，如肌萎缩侧索硬化、重症肌无力等，并为药物筛选提供了新的平台。未来方向包括开发更加复杂和真实的nmj模型，以更好地理解神经肌肉发育和退化的机制，并为治疗相关疾病提供新的治疗方法。此外，还需要进一步探索这些模型在临床前药物筛选中的应用，并将其应用于个性化医学。
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