一种新型响应性岩藻多糖硫化铜气泡泵微针
黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，死亡率高，治疗难度大。目前黑色素瘤的治疗通常包括手术切除、冷冻治疗和化疗，但这些标准治疗大多存在易损伤正常组织、引起瘢痕、疼痛和感染等副作用。为了克服这些局限性，人们开发了不同的透皮给药系统，具有给药方便、可持续释放药物等特点。但由于坚固的皮肤角质层屏障（10 μm ~ 20 μm）和真皮内缺乏血管，导致大多数透皮给药系统的药物透过效率较低，且单一疗法对癌症的治疗效果不理想。这些问题明显限制了癌症的透皮治疗应用。
为解决上述问题，中国海洋大学赵峡教授团队在《acs applied materials & interfaces》期刊上发表了题为“photothermal and acid-responsive fucoidan-cus bubble pump microneedles for combined cdt/ptt/ct treatment of melanoma”的研究工作。该团队报道了一种新型响应性岩藻多糖硫化铜气泡泵微针（bpmn-cus/dox）。通过将碳酸氢钠（nahco₃）嵌入到负载岩藻聚糖硫化铜纳米粒（fuc-cus nps）和阿霉素（dox）的微针系统中（图1a），可以使微针在酸性肿瘤微环境中产生co₂，促进药物渗透，并使药物在肿瘤部位响应性释放。bpmn-cus/dox通过将化学动力学疗法（cdt）、光热疗法（ptt）与化疗（ct）的结合，有效克服了单一疗法的局限性，显著增强了抗黑色素瘤的疗效（图1b）。
图1 负载fuc-cus nps和dox的响应性气泡泵微针用于黑色素瘤治疗的示意图
该团队利用岩藻聚糖作为稳定剂制备了fuc-cus nps，并证明其在酸性和近红外光照条件下，可明显产生活性氧（ros）和消耗谷胱甘肽（gsh）。fuc-cus nps具有39.77%的光热转化效率，循环光实验证明其稳定性良好。将nahco₃嵌入到负载fuc-cus nps和dox的微针系统中，构建了一种气泡泵微针（bubble pump microneedles，bpmns）。透皮释放实验证明，在ph=5.5条件下，bpmns对荷载的释放量达77%，而在中性环境只有21%，表明bpmns具有良好的酸响应性。
图2 酸环境和热反应能有效促进fuc-cus nps诱导产生ros和消耗gsh
图3 fuc-cus nps光热响应性评价
为证明bpmns促进药物渗透效果，研究人员以水凝胶模拟皮肤组织发现药物的穿透深度从350.24 μm ± 3.49 μm（0 min）增加到469.83 μm ± 1.07 μm（30 min），表明nahco₃产生的co₂气泡显著加速了药物的扩散。用猪皮研究了负载不同量nahco₃（0%、10%、25%，w/w）的bpmns纵向穿透深度，结果显示bpmn组的穿透深度较无nahco₃的微针组显著增加。
图4 bpmns可促进药物深层渗透
对fuc-cus nps与dox联合作用效果以及作用机制进行了验证。在体外，fuc-cus nps和dox联合光照组（dox/cus+l）表现出更强的细胞毒性作用。机制研究发现，dox/cus+l组可产生高水平的ros。实验证明，低剂量dox不仅能通过干扰细胞核中核酸合成引发癌细胞的凋亡，而且可以通过影响线粒体提高h₂o₂含量来增强fuc-cus nps介导的cdt，进而触发肿瘤细胞死亡。
图5 体外抗肿瘤作用评价
以荷黑色素瘤小鼠作为疾病模型，评价bpmn-cus/dox抗肿瘤效果。bpmn-cus/dox在近红外光照下，对肿瘤具有显著的抑制作用。肿瘤组织切片结果显示，与bpmn-dox组和bpmn-cus加光照组相比，bpmn-dox/cus加光照组肿瘤细胞损伤和凋亡明显，坏死程度更严重，表明bpmn-cus/dox通过将cdt、ptt与ct相结合，显著增强了抗黑色素瘤疗效。
图6 体内抗肿瘤作用评价
综上所述，该研究设计并构建了一种气泡泵微针系统，将这种微针插入皮肤，nahco₃暴露于酸性肿瘤微环境中可产生co₂气泡，促进药物的主动迁移。fuc-cus nps具有明显的类芬顿反应催化活性和光热特性。低剂量dox不仅通过化疗诱导细胞凋亡，还可增加细胞内h₂o₂含量使ros持续产生。bpmn-cus/dox通过cdt、ptt和ct的结合，在体内外均显著抑制了黑色素瘤的生长。有效解决了药物透皮效率低、单药治疗效果不佳的问题，为实现更为有效、方便和安全的经皮肿瘤治疗提供了新思路。
论文链接： https://doi.org/ 10.1021/acsami.3c08368 延伸阅读： 《给药应用的微针专利态势分析-2020版》 《肿瘤免疫治疗领域初创公司调研》 《癌症诊断初创公司调研-2020版》
原文标题：用于治疗黑色素瘤的响应性气泡泵微针
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图1 负载fuc-cus nps和dox的响应性气泡泵微针用于黑色素瘤治疗的示意图
该团队利用岩藻聚糖作为稳定剂制备了fuc-cus nps，并证明其在酸性和近红外光照条件下，可明显产生活性氧（ros）和消耗谷胱甘肽（gsh）。fuc-cus nps具有39.77%的光热转化效率，循环光实验证明其稳定性良好。将nahco₃嵌入到负载fuc-cus nps和dox的微针系统中，构建了一种气泡泵微针（bubble pump microneedles，bpmns）。透皮释放实验证明，在ph=5.5条件下，bpmns对荷载的释放量达77%，而在中性环境只有21%，表明bpmns具有良好的酸响应性。
图2 酸环境和热反应能有效促进fuc-cus nps诱导产生ros和消耗gsh
图3 fuc-cus nps光热响应性评价
为证明bpmns促进药物渗透效果，研究人员以水凝胶模拟皮肤组织发现药物的穿透深度从350.24 μm ± 3.49 μm（0 min）增加到469.83 μm ± 1.07 μm（30 min），表明nahco₃产生的co₂气泡显著加速了药物的扩散。用猪皮研究了负载不同量nahco₃（0%、10%、25%，w/w）的bpmns纵向穿透深度，结果显示bpmn组的穿透深度较无nahco₃的微针组显著增加。
图4 bpmns可促进药物深层渗透
对fuc-cus nps与dox联合作用效果以及作用机制进行了验证。在体外，fuc-cus nps和dox联合光照组（dox/cus+l）表现出更强的细胞毒性作用。机制研究发现，dox/cus+l组可产生高水平的ros。实验证明，低剂量dox不仅能通过干扰细胞核中核酸合成引发癌细胞的凋亡，而且可以通过影响线粒体提高h₂o₂含量来增强fuc-cus nps介导的cdt，进而触发肿瘤细胞死亡。
图5 体外抗肿瘤作用评价
以荷黑色素瘤小鼠作为疾病模型，评价bpmn-cus/dox抗肿瘤效果。bpmn-cus/dox在近红外光照下，对肿瘤具有显著的抑制作用。肿瘤组织切片结果显示，与bpmn-dox组和bpmn-cus加光照组相比，bpmn-dox/cus加光照组肿瘤细胞损伤和凋亡明显，坏死程度更严重，表明bpmn-cus/dox通过将cdt、ptt与ct相结合，显著增强了抗黑色素瘤疗效。
图6 体内抗肿瘤作用评价
综上所述，该研究设计并构建了一种气泡泵微针系统，将这种微针插入皮肤，nahco₃暴露于酸性肿瘤微环境中可产生co₂气泡，促进药物的主动迁移。fuc-cus nps具有明显的类芬顿反应催化活性和光热特性。低剂量dox不仅通过化疗诱导细胞凋亡，还可增加细胞内h₂o₂含量使ros持续产生。bpmn-cus/dox通过cdt、ptt和ct的结合，在体内外均显著抑制了黑色素瘤的生长。有效解决了药物透皮效率低、单药治疗效果不佳的问题，为实现更为有效、方便和安全的经皮肿瘤治疗提供了新思路。
论文链接： https://doi.org/ 10.1021/acsami.3c08368 延伸阅读： 《给药应用的微针专利态势分析-2020版》 《肿瘤免疫治疗领域初创公司调研》 《癌症诊断初创公司调研-2020版》
原文标题：用于治疗黑色素瘤的响应性气泡泵微针
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